Сердечная недостаточность остается серьезной глобальной проблемой, ежегодно обходящейся обществу в миллиарды долларов. Согласно прогнозам, частота сердечной недостаточности будет продолжать расти. Беспрецедентный рост сердечной недостаточности у стареющих групп населения заставляет медицинское сообщество пересматривать подходы к лечению и искать новые возможности.
В спектре современных методов лечения сердечной недостаточности, по существу, существует только четыре фармацевтических рекомендации, которые существуют для лечения сердечной недостаточности: ингибиторы SGLT2 и петлевые диуретики, ингибиторы ангиотензина-неприлизина, бета-блокаторы и антагонисты минералокортикоидов. Эти препараты позволяют контролировать сердечную недостаточность, но не затрагивают принципиально важные пути в патогенезе этого синдрома.
На другом конце терапевтического спектра хирургические процедуры на открытом сердце, включающие установку вспомогательных устройств для левого желудочка (LVAD) и/или трансплантацию сердца, являются потенциальными вариантами, но они крайне инвазивны и не всегда доступны из-за проблем с качеством жизни, стоимости и малочисленности доноров. Для большинства пациентов с сердечной недостаточностью медикаментозная терапия недостаточна, а хирургическое вмешательство нецелесообразно. Этим пациентам может быть полезен метод лечения, который конкретно решает проблему другим и статистически значимым образом. Появление клеточной терапии с прямым введением может стать этой новой и уникальной возможностью.
Ни стволовые клетки, ни генная терапия не одобрены FDA при сердечной недостаточности
За последние несколько десятилетий в области терапии регенеративными клетками миокарда было проведено множество исследований, которые были многообещающими, но по-прежнему разочаровывает то, что ни одна клеточная или генная терапия не предназначена для застойной сердечной недостаточности (HFrEF или HFpEF) так и не была одобрена FDA.
Первоначальные попытки разработать клеточную терапию были безрезультатными, что вызвало скептицизм и замешательство относительно потенциальной эффективности этого подхода. Однако положительные паракринные эффекты и другие субклеточные сигнальные пути, вызванные адекватным количеством критических стволовых клеток (или их компонентов), предполагают возможность глубоко положительных эффектов у пациентов с сердечной недостаточностью через механизмы, отличные от регенерации нового миокарда.
Противоречивые и, возможно, сбивающие с толку, первоначальные результаты следовало ожидать из-за различий в типах клеток и дозировках, стадии заболевания, оценке конечных точек и способах доставки. Например, в исследованиях, включающих инфузию в коронарные артерии, небольшие свободно циркулирующие клетки, как правило, не могли проникать и оставаться миокарде, тогда как более крупные клетки, выращенные в культуре, имеют тенденцию лишь перекрывать микрососудистую сеть.
Клеточная терапия — не механическое лечение болезней сердца
На данный момент важно признать, что клеточная терапия — это не механическое средство для лечения больного сердца. Это не аналог коронарной ангиопластики, которая механически расширяет суженную коронарную артерию, или процедуры TAVR, которая физически заменяет больной клапан. Эффекты терапии стволовыми клетками нельзя измерить или наблюдать сразу после процедуры, как в случае с предыдущими примерами вмешательства. Результаты действительно более детализированы и требуют особого подхода к клинической оценке.
Особый подход, который исторически привлекал значительное внимание, — это попытка создать новые клетки миокарда либо путем 1) прямой трансплантации, либо 2) путем иного стимулирования роста неомиокарда. Работа, утверждающая, что клетки костного мозга способны превращаться в новые клетки сердца, была публично дискредитирована, что, возможно, отрицательно сказалось на доверии к более поздним, более тщательно подготовленным исследованиям. Кроме того, исследование влияния испытаний ядерной бомбы на ДНК человека, проведенное во время холодной войны, установило возраст кардиомиоцитов у людей и показало, что ткань сердца восстанавливается очень медленно.
Тем не менее, ряд исследовательских групп продолжает изучать проблему создания новых клеток сердца перед лицом таких реальных препятствий, как аритмии и иммунологическое отторжение. Эти проблемы подчеркивают нынешнюю сложность клеточной интеграции в сердечную мышцу, при этом препятствия в электрофизиологических схемах, возможно, являются наиболее значительными проблемами.
Пока эта доклиническая работа по регенерации клеток продолжается, масштабы проблемы сердечной недостаточности во всем мире экспоненциально возрастают, включая как ишемическую кардиомиопатию, так и сердечную недостаточность, вызванную хронической ишемией миокарда. Несмотря на современные методы лечения, у пациентов с сердечной недостаточностью продолжается неизбежное снижение качества жизни, физического состояния и ожидаемой продолжительности жизни. К сожалению, миллионы этих пациентов погибнут от застойной сердечной недостаточности в терминальной стадии, в то время как пройдут десятилетия в попытках регенерировать миокард с помощью технологии прямого создания клеток.
Разработки в области терапии сердечными стволовыми клетками
Сегодня ведется серьезная клиническая работа в области науки о клетках, которые не предназначены для превращения в новый миокард. В исследованиях как на животных, так и на людях эти клетки показали клиническую пользу после прямой инъекции в миокард при отсутствии трансформации в неомиокард.
Этот параллельный подход к клеточной терапии сегодня находится в фазе III испытаний и, таким образом, ближе к реальности. Исследования покажут, могут ли непосредственно имплантированные клетки улучшить состояние сердечной мышцы при HFrEF и хронической ишемии посредством паракринного эффекта (т.е. экзосом, цитокинов, внутриклеточной передачи сигналов и т. д.). Эта технология полагается на внутренние клеточные механизмы для улучшения работы сердца.
В рамках этой терапевтической стратегии исследуются различные типы клеток, включая аллогенные мезенхимальные стволовые клетки и аутологичные мононуклеарные клетки. Клетки не производят больше клеток сердечной мышцы, но благодаря паракринным эффектам и внутриклеточной передаче сигналов они улучшают функцию миокарда, особенно при сердечной недостаточности с низкой фракцией выброса.
Ведущий подход, который, по-видимому, имеет значительные перспективы — и единственный, в настоящее время включающий пациентов в клинические испытания фазы III — сочетает минимальную обработку аутологичных клеток с системой доставки, которая, как было показано, хорошо работает при доставке жизнеспособных клеток в сердечную мышцу. Этот подход, разработанный BioCardia, показал, что он может снизить заболеваемость сердечной недостаточностью (а также, возможно, смертность) из-за вышеупомянутых паракринных эффектов, вызванных прямой имплантацией клеток в сердечную мышцу без открытой операции на грудной клетке.
Минимальная обработка клеток у постели больного вместо того, чтобы отправлять их для интенсивных манипуляций, также может повлиять на результат эффективности. Введение высоких доз определенных стволовых клеток непосредственно в ослабленный миокард может усилить положительный паракринный эффект. В самом деле, сомнительно, что внутривенная, коронарная венозная или коронарная инъекция может быть столь же эффективной, как прицельная внутримиокардиальная инъекция.
В этой уникальной комбинации биологического и механического подхода может быть что-то, что могло бы дать благоприятный результат. Результаты исследования фазы III, когда они будут доступны, должны дать окончательный ответ.
Если исследование фазы III даст положительные доказательства безопасности и эффективности, оно будет иметь огромное значение для лечения сердечной недостаточности во всем мире.
Использование аутологичных стволовых клеток также связано с потенциальными затратами. На сегодняшний день показано, что клеточная терапия является чрезвычайно дорогой из-за необходимости обрабатывать клетки за пределами больницы. Использование собственных клеток пациента для терапии и перенос оборудования непосредственно к постели больного может значительно снизить затраты на прямую терапию сердечными клетками.
Два подхода к клеточной терапии — регенерация клеток и паракринные эффекты
Хотя эти два подхода — попытка регенерации клеток и стволовые клетки только с паракринными эффектами — сильно различаются, в один прекрасный день они могут начать работать синергетически.
Терапия аутологичными или аллогенными (донорскими) стволовыми клетками, которые не превращаются в клетки сердца, явно может стать мостом между фармацевтическими препаратами и внутренней регенерацией миокарда. Пациент может прийти в больницу на один день и теоретически с местной анестезией, такой как при катетеризации сердца, ему могут быть безопасно имплантированы его собственные или донорские клетки в сердце с ожиданием увеличения продолжительности жизни и качества жизни. Это не меняет терапевтических успехов, достигнутых четырьмя кардинальными лекарствами от сердечной недостаточности, о которых уже упоминалось. Это явно вспомогательное средство.
Окончательный вердикт о потенциале терапии сердечной недостаточности стволовыми клетками делать пока рано.
