Ангиотензин-Неприлизин ингибитор против Эналаприла в лечении ХСН

Одним из самых ожидаемых событий в кардиологическом мире в этому году стала публикация результатов исследования PARADIGM-HF. В  исследовании сравнивалась эффективность нового препарата компании Novartis  (кодовое название LCZ696) и классического иАПФ эналаприла в лечении ХСН со сниженной ФВ ЛЖ.

11 сентября 2014 г. результаты исследования PARADIGM-HF были опубликованы в New England Journal of Medicine, в статье под названием Angiotensin–Neprilysin Inhibition versus Enalapril in Heart Failure (Ангиотензин-Неприлизин ингибитор против Эналаприла в лечении ХСН), перевод которой публикую ниже.

иАПФ были краеугольным камнем в лечении ХСН со сниженной ФВ ЛЖ в течение почти 25 лет, поскольку эналаприл доказал свою эффективность в снижении риска смерти в двух крупных исследованиях. Длительное лечение эналаприлом снижало риск смерти на 16% у пациентов с легкими и умеренными симптомами. А вот данные о безопасности блокаторов рецепторов ангиотензина (БРА) на сегодняшний день очень противоречивы, и препараты этой группы рекомендуются в основном при непереносимости иАПФ (например, при кашле). В других исследованиях было также доказано снижение смертности при сочетании иАПФ с бета-блокаторами (на 30-35%) и антагонистами минералокортикоидных рецепторов (на 22-30%).

Ангиотензин-Неприлизин ингибитор против Эналаприла в лечении ХСН

Неприлизин представляет собой нейтральную эндопептидазу, которая разрушае несколько эндогенных вазоактивных пептидов, включая натрийуретические пептиды, брадикинин и адреномедуллин. Ингибирование  неприлизина повышает уровни этих веществ в организме, противодействуя чрезмерной нейрогуморальной активации, которая приводит к сужению сосудов, задержке натрия и маладаптивному ремоделированию.  Сочетание ингибиции ренин-ангиотензиновой системы и неприлизина продемонстрировали свою эффективность по отдельности в экспериментальных исследованиях, но их Однако, в клинических исследованиях комбинирование иАПФ и ингибиторов неприлизина была ассоциирована с серьезным ангионевротическим отеком.

Чтобы свести к минимуму риск ангионевротических отеков была разработана специальная комбинация – LCZ696, которая состоит из ингибитора неприлизина сакубитрила (sacubitril, AHU377) и валсартана. В небольших исследованиях на пациентах с АГ или ХСН с сохраненной ФВ ЛЖ LCZ696 продемонстрировал большую эффективность по сравнении с БРА. Мы решили исследовать долгосрочные эффекты LCZ696 на заболеваемость и смертность у больных с ХСН и сниженной ФВ ЛЖ в сравнении с эналаприлом.

Ангиотензин-Неприлизин ингибитор против Эналаприла в лечении ХСН

Методы

В этом двойном слепом исследовании мы случайным образом отобрали 8442 пациента с ХСН с ФК II, III и IVпо NYHA, и ФВ ЛЖ 40% и менее, которые получали либо LCZ696 (200 мг 2 раза в день) либо эналаприл (10 мг 2 раза в день) в добавок к основной терапии. Первичной конечной точкой была смерть от сердечно-сосудистых причин или госпитализация по поводу ХСН, хотя исследование было разработано для уточнения разницы в уровне смертности от сердечно-сосудистых причин.

Дискуссия

В нашем исследовании с участием пациентов с ХСН и сниженной ФВ ЛЖ, сочетанная ингибиция рецептора ангиотензина-2 и неприлизина с помощью LCZ696 продемонстрировала большую эффективность в снижении сердечно-сосудистой смертности или госпитализации по поводу ХСН по сравнению с ингибированием АПФ с помощью эналаприла. Также LCZ696 превосходит эналаприл в снижении смертности от любых причин и снижении (смягчении) симптоматики у больных с ХСН. Преимущество LCZ696 было значительным и клинически важным, особенно учитывая тот факт, что LCZ696 сравнивался с дозировкой эналаприла, продемонстрировавшей свою эффективность в ряде исследований. Эффект LCZ696 был получен у пациентов, которые уже получали все другие ЛС, которые доказанно улучшают выживаемость у пациентов с ХСН (т.е. бета-блокаторы и антагонисты минерало-кортикоидных рецепторов). Во всех соответствующих подгруппах LCZ696 продемонстрировал преимущество в отношении снижения смертности.

Наше исследование было разработано для поиска аргументов в поддержку замены иАПФ (или БРА) комбинацией LCZ696 в лечении больных с ХСН. Исследование должно было продемонстрировать преимущество LCZ696 в отношении сердечно-сосудистой смертности, которая была основным фактором, определяющим размер выборки, и для которой статистически значимый эффект был необходим для преждевременного прекращения исследования из-за преимуществ комбинации LCZ696. Хотя в клинической практике многие пациенты с ХСН получают низкие (и, возможно, субтерапевтические) дозировки иАПФ, мы включили в исследование вводный (run-in) период, чтоб убедиться, что LCZ696 сравнивается именно с теми дозировками эналаприла, которые имеют доказанную эффективность в снижении смертности при ХСН. Средняя суточная доза эналаприла в нашем исследовании составила 18,9 мг, что примерно равно или несколько выше тех доз, для которых эффект эналаприла был доказан (18,4 мг и 16,6 мг в сутки ).

Благоприятные результаты нашего исследования контрастируют с разочаровывающими выводами одного из предыдущих крупномасштабных исследований, где у пациентов с ХСН не было получено существенной разницы в клинических исходах между эналаприлом и омапарилатом (ингибитор АПФ, неприлизина и аминопептидазы Р). Однако, в том исследовании омапатрилат использовался 1 раз в день (как у пациентов с АГ), хотя его фармакологические преимущества перед эналаприлом не сохранялись в таком режиме дозирования. Этот пример подтолкнул нас к использованию LCZ696 дважды в день в нашем исследовании, хотя у пациентов с АГ  LCZ696 эффективен и при однократном приеме.

Ангиотензин-Неприлизин ингибитор против Эналаприла в лечении ХСН

Преимущество LCZ696 над эналаприлом не ассоциировано со значимыми проблемами безопасности. Количество пациентов, которые прекратили прием лекарства из-за неблагоприятных эффектов было меньше в группе LCZ696. Из-за более выраженного сосудорасширяющего эффекта, лечение LCZ696 было связано с более высокой частотой симптоматической гипотензии, но этот факт не увеличил частоту отказов от приема лекарства. Хотя больший гипотензивный эффект LCZ696 мог ухудшить почечную перфузию, клинически значимое увеличение уровня креатинина в плазме и отказ от приема лекарства из-за нарушения функции почек в группе LCZ696 отмечались реже, чем в группе эналаприла. Эти эффекты LCZ696 на функцию почек согласуются с результатами, отмеченными в экспериментальных исследованиях и с выводами, содержащимися в предыдущих испытаниях омапатрилата.  Главная проблема безопасности омапатрилата – жизне-угрожающий ангионевротический отек – был связан с его ингибированием трех ферментов, отвечающих за деградацию брадикинина. LCZ696 не ингибирует АПФ или аминопептидазу Р, и его прием в нашем исследовании не был ассоциирован с повышенным риском ангионевротических отеков.

Заключение

Ингибиция рецепторов ангиотензина-неприлизина с  помощью LCZ696 эффективнее снижает смерность и частоту госпитализаций при ХСН со сниженной ФВ ЛЖ по сравнению с эналаприлом. В отношении снижения смертности LCZ696 превосходит эналаприл также, как долгосрочное лечение эналаприлом превосходит плацебо.

 

Обновление: препарат вошел в рекомендации Европейского общества кардиологов 2016 года по лечению сердечной недостаточности.

ОСТАВЬТЕ ОТВЕТ

Please enter your comment!
Please enter your name here

Этот сайт использует Akismet для борьбы со спамом. Узнайте, как обрабатываются ваши данные комментариев.