Начну с клинической виньетки, прекрасно иллюстрирующей довольно частую ситуацию.
70-летняя женщина с многолетней историей АГ пришла на прием к врачу. Принимает атенолол (100 мг в день), гидрохлортиазид (12,5 мг в день), лизиноприл (40 мг в день) и ибупрофен (400 мг дважды в день по поводу остеоартрита). Не курит, алкоголем не злоупотребляет. ИМТ = 32. АД на приеме, измеренное трижды в положении сидя, колеблется в пределах 164-170/92-96. ЧСС = 72/мин. Исследование глазного дна – сужение артериол. Со стороны сердечно-сосудистой системы патологии нет. Сывороточный калий 3,8 ммоль/л, креатинин 106 мкмоль/л, микроальбуминурии нет. Дальнейшая тактика обследования и лечения?
Клиническая проблема
Резистентной или рефрактерной гипертензией называется АД не менее 140/90 мм рт ст (или не менее 130/80 у пациентов с сахарным диабетом или почечной дисфункцией), на фоне приверженности к лечению и приема адекватных (максимальных суточных) доз не менее 3-х антигипертензивных препаратов, один из которых диуретик. К таким пациентам не должны относиться пациенты с недавно установленным диагнозом АГ и те, кто еще не получает лечения, независимо от уровня АД.
Пациенты с неконтролируемой АГ чаще имеют поражение органов-мишеней и определенно имеют более высокий риск развития сердечно-сосудистых осложнений. Сердечная недостаточность, инсульт, инфаркт миокарда и почечная недостаточность связаны со степенью повышения АД. Другие факторы риска, такие как сахарный диабет и дислипидемия, еще больше увеличивают сердечно-сосудистый риск у таких пациентов.
Постановка диагноза
Рекомендации Европейского общества кардиологов по измерению артериального давления я уже рассказывал. Также необходимо уточнить у пациента не курил ли он в последние 15-30 минут (выкуренная сигарета может повысить АД на 5-20 мм рт ст). Выпитая чашка кофе перед приемом у врача также может повлиять на результаты измерения, хотя и менее значительно – повысив АД на 1-2 мм рт ст. Здесь стоит отметить, что долговременное курение и употребление кофе не приводят к персистирующей АГ.
Приверженность лечению
Поскольку рефрактерная АГ подразумевает прием не менее 3-х препаратов, приверженность пациента лечению стоит оценивать регулярно. Часто пациенты могут не выполнять рекомендации врача и принимать меньшие дозы препаратов, по экономическим или каким-то другим своим соображениям. Объективно установить отсутствие приверженности к лечению зачастую очень сложно, особенно если сам пациент пытается ее скрыть.
Прием других препаратов
Пациентов стоит регулярно спрашивать о приеме других лекарственных средств или препаратов, которые могу повышать АД и/или снижать эффективность антигипертензивной терапии. К таким препаратам относятся симпатомиметики (фенилэфрин, кокаин, амфетамины), травяные добавки (женьшень и йохимбин), анаболические стероиды и препараты для подавления аппетита. Впрочем, на долю всех этих веществ приходится не более 2% случаев рефрактерной гипертензии. Повышать уровень АД могут также НПВС и ингибиторы ЦОГ-2. Эти препараты снижают выведения натрия, что приводит к задержке жидкости в организме; они также ингибируют выработку местных почечных сосудорасширяющих простагландинов, снижая эффективность применения иАПФ и диуретиков. Если отменить прием этих препаратов нельзя, их следует учитывать при выборе схемы лечения АГ.
Исключение вторичной АГ
В случае трудно контролируемой АГ следует исключить ее вторичный характер. Вторичные гипертензии зачастую неуправляемы, пока не удается устранить ее основную причину.
Хронический пиелонефрит, как результат диабетической нефропатии или гипертонического нефросклероза, является одной из наиболее частных причин вторичной АГ. Скрининг в отношении реноваскулярной патологии может быть оправдан, если другие причины резистентной АГ не выявлены, поскольку ангиопластика и стентирование могут существенно улучшить артериальное давление.
Как правило, решение о дополнительном обследовании пациента с целью исключения вторичной природы АГ следует принимать на основе данных анамнеза, физикального обследования или основных лабораторных анализов. Следует учитывать, что исключение первичной причины АГ (например, удаление феохромоцитомы) поможет существенно снизить, хотя и не всегда нормализовать, уровень АД.
Принципы лечения
Пациенты с АГ должны быть проинструктированы о необходимости снижения потребления соли, снижения веса (при необходимости), повышения уровня физической активности и уменьшения потребления алкоголя. Степень снижения АД при выполнении каждого из указанных пунктов зачастую может быть скромной, но клинически важной – от 2 до 8 мм рт ст за счет уменьшения потребления соли, от 2 до 4 мм рт ст за счет снижения потребления алкоголя, от 4 до 9 мм рт ст за счет регулярной физической активности (например, ходьба 30-45 минут в день).
Приверженность лечению можно увеличить путем более частых контактов с пациентом, в том числе по телефону. Кроме того, с целью повышения приверженности лечению могут использоваться комбинированные препараты (2 лекарства в одной таблетке).
Начинать лечение у большинства больных рекомендуется с назначения диуретика, поскольку перегрузка объемом распространена у больных с АГ и диуретик окажет быстрый эффект в 60% случаев. Тиазидные диуретики эффективны в дозах от 12,5 до 25,0 мг в день при нормальной функции почек. Опыт показывает, что увеличение дозы диуретика до 50 мг приведет к дальнейшему снижению АД. Если скорость клубочковой фильтрации ниже 30-50 мл/мин (либо уровень креатинина более 1,5 мг/дл) стоит использовать петлевые диуретики, которые следует принимать 2-3 раза в день. Прерывистый (1 раз в день) режим натрийуреза может вызвать опосредованную ренин-ангиотензиновой системой задержку выведения натрия, с последующим неадекватным контролем АД. Петлевые диуретики длительного действия, такие как торасемид, могут приниматься 1 раз/день, но более дорогие.
Общая стратегия комбинированной терапии АГ заключается в объединении ЛС из разных классов, каждый из которых имеет один или более из следующих эффектов: снижение перегрузки объемом (диуретики и антагонисты альдостерона), снижение симпатической гиперактивности (бета-блокаторы), уменьшение сосудистого сопротивления (через ингибирование ренин-ангиотензин системы с использованием иАПФ или блокаторов рецепторов ангиотензина), релаксация гладкой мускулатуры (дигидропиридиновые БКК и альфа-блокаторы), и прямое расширение кровеносных сосудов (гидралазин и миноксидил), хотя последний менее хорошо переносится.
Наиболее распространенные комбинации включают диуретик с иАПФ, бета-блокатор, или блокатор рецепторов ангиотензина или ингибитор АПФ с блокаторами кальциевых каналов. Большинство пациентов с резистентной АГ уже получают комбинации этих агентов. В этих случаях, может быть целесообразно увеличить дозу или частоту приема препарата, или включить дополнительный препарат, такой как антагонист альдостерона, если пациент уже получает диуретик, ингибитор АПФ, а также БКК. Некоторые лекарства могут быть предпочтительнее у конкретного пациента с учетом сопутствующих заболеваний. Например, добавление ангиотензин-блокатора рецептора, бета-блокаторы, или антагониста альдостерона было бы разумным, если препарат уже не используется у пациента с сердечной недостаточностью.
Сочетание альфа- и бета-блокаторов (лабеталол и карведилол) может улучшить контроль АД. Центрально действующие препараты — например, клофелина, α2-адреноблокаторов, резерпина (в малых дозах), и прямые вазодилататоры (гидралазин или, в редких случаях, миноксидил) — могут быть использованы в некоторых случаях, в зависимости от переносимости. С прямыми сосудорасширяющими средствами необходимо сопутствующие применение высоких доз бета-блокаторов (метопролол или атенолол) и диуретиков (фуросемид), чтобы противодействовать рефлекторной тахикардии и отекам.
Нет эффекта, что делать?
Пациентов с трудно контролируемой АГ, которые привержены лечению и принимают не менее 3-х антигипертензивных препаратов в адекватных дозах, стоит направлять к кардиологу-гипертензиологу. В случаях истинно рефрактерной гипертензии могут быть рассмотрены другие комбинации антигипертензивных препаратов.
Комбинации, которые были изучены и продемонстрировали эффективность в отношении рефрактерной гипертензии:
— «двойной диуретик»: спиронолактон 25-50 мг + тиазидный (или петлевой) диуретик 12,5 – 50 мг в день. Потенциальный эффект: снижение систолического АД на 20-25 мм р ст, диастолического ад на 10-12 мм рт ст.
— «двойной БКК»: дигидропиридиновый БКК (например, амлодипин) + недигидропиридиновый БКК . Потенциальный эффект по сравнению с монотерапией БКК: минус 6 мм рт ст систолического АД и 8 мм рт ст диастолического АД.
— «иАПФ + АРА»: сочетание иАПФ с блокатором рецепторов ангиотензина может дополнительно снизить уровень систолического АД на 5-6 мм рт ст по сравнению с монотерапией иАПФ.
Однако, вышеуказанные схемы имеют риски, которые необходимо учитывать. Например, риск гиперкалиемии при использовании комбинации иАПФ + АРА.
Заключение
Вернемся к клиническому случаю, описанному в виньетке в самом начале статьи. Пациент имеет повышенное АД, несмотря на прием 3-х препаратов, а также признаки поражения органов-мишеней (артериопатия сетчатки и ГЛЖ). Необходимо тщательно оценить ее приверженность лечению. Ибупрофен, который она принимает по поводу остеоартрита, следует отменить (т.к. он способствует повышению АД) либо заменить на ацетаминофен. Следует также порекомендовать снижение веса и ограничение потребления соли. Поскольку перегрузка объемом часто встречается при рефрактерной АГ, пациент может увеличить дозу диуретика. Если все эти меры окажутся неэффективными, следует добавить препарат из другого класса – например, БКК – а также провести обследование на предмет реноваскулярной гипертензии. Рекомендован периодический контроль пациента, с целью поддержания АД на уровне до 140/90 мм рт ст.
Перевод Resistant or Difficult-to-Control Hypertension, Marvin Moser, M.D., and John F. Setaro, M.D. N Engl J Med 2006; 355:385-392
