Одним из самых ожидаемых событий в кардиологическом мире в этому году стала публикация результатов исследования PARADIGM-HF. В исследовании сравнивалась эффективность нового препарата компании Novartis (кодовое название LCZ696) и классического иАПФ эналаприла в лечении ХСН со сниженной ФВ ЛЖ.
11 сентября 2014 г. результаты исследования PARADIGM-HF были опубликованы в New England Journal of Medicine, в статье под названием Angiotensin–Neprilysin Inhibition versus Enalapril in Heart Failure (Ангиотензин-Неприлизин ингибитор против Эналаприла в лечении ХСН), перевод которой публикую ниже.
иАПФ были краеугольным камнем в лечении ХСН со сниженной ФВ ЛЖ в течение почти 25 лет, поскольку эналаприл доказал свою эффективность в снижении риска смерти в двух крупных исследованиях. Длительное лечение эналаприлом снижало риск смерти на 16% у пациентов с легкими и умеренными симптомами. А вот данные о безопасности блокаторов рецепторов ангиотензина (БРА) на сегодняшний день очень противоречивы, и препараты этой группы рекомендуются в основном при непереносимости иАПФ (например, при кашле). В других исследованиях было также доказано снижение смертности при сочетании иАПФ с бета-блокаторами (на 30-35%) и антагонистами минералокортикоидных рецепторов (на 22-30%).
Неприлизин представляет собой нейтральную эндопептидазу, которая разрушае несколько эндогенных вазоактивных пептидов, включая натрийуретические пептиды, брадикинин и адреномедуллин. Ингибирование неприлизина повышает уровни этих веществ в организме, противодействуя чрезмерной нейрогуморальной активации, которая приводит к сужению сосудов, задержке натрия и маладаптивному ремоделированию. Сочетание ингибиции ренин-ангиотензиновой системы и неприлизина продемонстрировали свою эффективность по отдельности в экспериментальных исследованиях, но их Однако, в клинических исследованиях комбинирование иАПФ и ингибиторов неприлизина была ассоциирована с серьезным ангионевротическим отеком.
Чтобы свести к минимуму риск ангионевротических отеков была разработана специальная комбинация – LCZ696, которая состоит из ингибитора неприлизина сакубитрила (sacubitril, AHU377) и валсартана. В небольших исследованиях на пациентах с АГ или ХСН с сохраненной ФВ ЛЖ LCZ696 продемонстрировал большую эффективность по сравнении с БРА. Мы решили исследовать долгосрочные эффекты LCZ696 на заболеваемость и смертность у больных с ХСН и сниженной ФВ ЛЖ в сравнении с эналаприлом.
Методы
В этом двойном слепом исследовании мы случайным образом отобрали 8442 пациента с ХСН с ФК II, III и IVпо NYHA, и ФВ ЛЖ 40% и менее, которые получали либо LCZ696 (200 мг 2 раза в день) либо эналаприл (10 мг 2 раза в день) в добавок к основной терапии. Первичной конечной точкой была смерть от сердечно-сосудистых причин или госпитализация по поводу ХСН, хотя исследование было разработано для уточнения разницы в уровне смертности от сердечно-сосудистых причин.
Дискуссия
В нашем исследовании с участием пациентов с ХСН и сниженной ФВ ЛЖ, сочетанная ингибиция рецептора ангиотензина-2 и неприлизина с помощью LCZ696 продемонстрировала большую эффективность в снижении сердечно-сосудистой смертности или госпитализации по поводу ХСН по сравнению с ингибированием АПФ с помощью эналаприла. Также LCZ696 превосходит эналаприл в снижении смертности от любых причин и снижении (смягчении) симптоматики у больных с ХСН. Преимущество LCZ696 было значительным и клинически важным, особенно учитывая тот факт, что LCZ696 сравнивался с дозировкой эналаприла, продемонстрировавшей свою эффективность в ряде исследований. Эффект LCZ696 был получен у пациентов, которые уже получали все другие ЛС, которые доказанно улучшают выживаемость у пациентов с ХСН (т.е. бета-блокаторы и антагонисты минерало-кортикоидных рецепторов). Во всех соответствующих подгруппах LCZ696 продемонстрировал преимущество в отношении снижения смертности.
Наше исследование было разработано для поиска аргументов в поддержку замены иАПФ (или БРА) комбинацией LCZ696 в лечении больных с ХСН. Исследование должно было продемонстрировать преимущество LCZ696 в отношении сердечно-сосудистой смертности, которая была основным фактором, определяющим размер выборки, и для которой статистически значимый эффект был необходим для преждевременного прекращения исследования из-за преимуществ комбинации LCZ696. Хотя в клинической практике многие пациенты с ХСН получают низкие (и, возможно, субтерапевтические) дозировки иАПФ, мы включили в исследование вводный (run-in) период, чтоб убедиться, что LCZ696 сравнивается именно с теми дозировками эналаприла, которые имеют доказанную эффективность в снижении смертности при ХСН. Средняя суточная доза эналаприла в нашем исследовании составила 18,9 мг, что примерно равно или несколько выше тех доз, для которых эффект эналаприла был доказан (18,4 мг и 16,6 мг в сутки ).
Благоприятные результаты нашего исследования контрастируют с разочаровывающими выводами одного из предыдущих крупномасштабных исследований, где у пациентов с ХСН не было получено существенной разницы в клинических исходах между эналаприлом и омапарилатом (ингибитор АПФ, неприлизина и аминопептидазы Р). Однако, в том исследовании омапатрилат использовался 1 раз в день (как у пациентов с АГ), хотя его фармакологические преимущества перед эналаприлом не сохранялись в таком режиме дозирования. Этот пример подтолкнул нас к использованию LCZ696 дважды в день в нашем исследовании, хотя у пациентов с АГ LCZ696 эффективен и при однократном приеме.
Преимущество LCZ696 над эналаприлом не ассоциировано со значимыми проблемами безопасности. Количество пациентов, которые прекратили прием лекарства из-за неблагоприятных эффектов было меньше в группе LCZ696. Из-за более выраженного сосудорасширяющего эффекта, лечение LCZ696 было связано с более высокой частотой симптоматической гипотензии, но этот факт не увеличил частоту отказов от приема лекарства. Хотя больший гипотензивный эффект LCZ696 мог ухудшить почечную перфузию, клинически значимое увеличение уровня креатинина в плазме и отказ от приема лекарства из-за нарушения функции почек в группе LCZ696 отмечались реже, чем в группе эналаприла. Эти эффекты LCZ696 на функцию почек согласуются с результатами, отмеченными в экспериментальных исследованиях и с выводами, содержащимися в предыдущих испытаниях омапатрилата. Главная проблема безопасности омапатрилата – жизне-угрожающий ангионевротический отек – был связан с его ингибированием трех ферментов, отвечающих за деградацию брадикинина. LCZ696 не ингибирует АПФ или аминопептидазу Р, и его прием в нашем исследовании не был ассоциирован с повышенным риском ангионевротических отеков.
Заключение
Ингибиция рецепторов ангиотензина-неприлизина с помощью LCZ696 эффективнее снижает смерность и частоту госпитализаций при ХСН со сниженной ФВ ЛЖ по сравнению с эналаприлом. В отношении снижения смертности LCZ696 превосходит эналаприл также, как долгосрочное лечение эналаприлом превосходит плацебо.
Обновление: препарат вошел в рекомендации Европейского общества кардиологов 2016 года по лечению сердечной недостаточности.
